家禽免疫应答

家禽免疫应答即禽体如何识别外来的非自身物质,如何对“非己”物质做出反应以及如何 消灭该物质的过程。家禽免疫应答分为三个阶段,前两个阶段为非特异性免疫应答,主要包括物理屏障、先天免疫细胞、抗微生物物质和补体系统。第三个阶段为特异性免疫应答,主要包括细胞免疫和体液免疫。细胞免疫的功能主要体现在致敏 T 细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T 细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。体液免疫主要通过浆细胞产生的抗体发挥作用。家禽的先天性免疫和特异性免疫相互作用,共同抵抗病原微生物的入侵,为禽体的健康保驾护航。

引言

免疫应答即免疫系统的成员分工合作,对入侵机体的微生物、大分子物质、某些自身成分等做出反应,消灭非己成分,维持机体稳态。根据免疫应答所发生的时期和方式,家禽免疫应答分为非特异性免疫应答和特异性免疫应答。非特异性免疫应答又称为先天性免疫,是动物生来就有的可通过遗传获得的重要免疫功能,它是生物体在长期种群系发育和进化过程中形成的一系列防御机制。这种免疫功能与动物体的组织结构和生理功能密切相关。特异性免疫应答是指机体的免疫系统对抗原刺激的特异性反应,是免疫系统受到抗原刺激后,免疫细胞对抗原分子进行识别并产生一系列复杂的免疫连锁反应,表现出特定的免疫效应的过程 [1]

当一种病原体成功打破宿主的某种物理屏障进入机体,机体在病原体入侵后发生的反应可分为三个阶段。第一阶段的防御效应主要由血液和细胞外液中已经存在的一些可溶性物质和上皮细胞分泌物来介导,这些成分能够杀伤病原体。例如,溶菌酶可以消化病原微生物的细胞壁,防御素等一些抗菌蛋白可以溶解细胞膜,补体系统裂解病原体并且促进吞噬细胞的吞噬作用。第二阶段,先天免疫系统通过模式识别受体(PRR)来感知病原体上的病原相关分子模式(PAMP),并激活其下游一系列的信号通路从而启动免疫应答。PRR 识别的微生物靶标在结构上是多样的,包括复杂的多糖、糖脂、脂蛋白、核苷酸和核酸等。除了以其结构和特异性为特征外,PRR 的特征还在于它们的组织特异性表达,以及它们在不同细胞区室中的定位,包括质膜区、内体、溶酶体和细胞质 [2] 。大多数的病原体入侵终止于这两个阶段,但当病原体突破了上述两道防线,机体就开启第三道防线—— — 特异性免疫应答,即机体应对病原体的第三阶段。在该阶段,具有抗原特异性的淋巴细胞产生免疫应答并且产生记忆细胞,为机体提供特异性的持久保护功能;同时抗原能刺激 B 细胞产生抗体,这些体液性抗体与相应抗原接触后诱发系列抗原抗体反应。特异性免疫应答是机体防御病原微生物的重要反应

1、非特异性免疫应答

非特异性免疫应答是机体与生俱来的一种防御机制。一个健康的机体每天会面对无数的微生物,但鲜有疾病发生。入侵机体的大多数微生物在数分钟到数小时内就被机体的防御系统感知且清除掉。上皮层为机体抵御病原微生物感染提供了第一道防线,当病原微生物突破这道防线进入体内引起局部感染时,非特异性免疫应答及时发生,血液、细胞外液中存在的或上皮细胞分泌的一些可溶性分子可立即杀伤病原体;随后固有免疫细胞到达病原体所在部位,激活自身,吞噬病原体;分泌促炎因子,引起炎症反应,清除病原体。

1.1 物理屏障作用

1.1.1 家禽的皮肤与黏膜的屏障作用

(1)家禽皮肤和黏膜的物理屏障作用:家禽完整而致密的皮肤和黏膜上皮细胞具有机械阻挡屏障作用,例如呼吸道黏膜上皮细胞的纤毛随呼吸定向摆动及黏膜上皮细胞分泌液的冲洗作用均有清除病原体的作用。家禽肠黏膜上会布满肠绒毛,绒毛的不停摆动和胃肠的收缩与蠕动可以将进入肠道的病原微生物排出体外。

(2)皮肤和黏膜分泌物的化学屏障作用:家禽皮肤的一些附属器官分泌的汗腺液、乳酸以及不同部位黏膜分泌的黏多糖、胃酸等对病原微生物均有杀灭作用。家禽的泪液和唾液中的溶菌酶具有溶解细菌的作用。

(3)皮肤和黏膜的正常菌群的屏障作用:在家禽的口腔、皮肤、生殖道、及胃肠道均存在大量非致病性微生物,它们可通过与病原微生物竞争结合上皮细胞和营养物质及释放抗菌物质等作用方式,阻止病原微生物在上皮细胞表面的黏附和增殖。

1.1.2 血脑屏障和血胸屏障作用

家禽的血脑屏障和血胸屏障由毛细血管壁及包在外面的胶质膜构成,专门对进入脑组织、脑脊液和胸腺的血液进行“过滤”,防止病原体侵入。由于这种屏障作用是随个体发育过程逐步完善成熟的,因此它不能非常有效地保护雏禽,所以雏禽感染禽传染性脑脊髓炎病毒的概率要远远高于成禽。虽然家禽也具有血胎屏障,但是蛋的形成要经过多个环节,其中任何一个环节出现问题都可产生不健康的蛋。例如钙磷等元素的缺乏会使家禽产生软壳蛋,这就大大增加了蛋被病原微生物感染的风险。还有一些病原微生物如禽白血病病毒、沙门菌等,它们会存在于母禽的输卵管和卵巢内,可以随蛋的形成直接进入卵黄或蛋白。此外家禽体内还存在血脾屏障,脾椭球是其中一种独特的结构,起到过滤和吞噬的作用,可以防止脾脏受到循环病原体的侵害 [3,4]

1.2 机体的先天性免疫细胞和体液中的抗微生物物质

家禽的先天性免疫细胞主要包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK 细胞、嗜酸性粒细、M 细胞、γδT 细胞、DC 细胞等。巨噬细胞是家禽先天性免疫应答的重要组成部分,可主动吞噬、杀伤和消化病原微生物,同时它在特异性免疫应答中也发挥着重要作用 [5]

在家禽体内 γδT 细胞是执行固有免疫功能的 T 细胞,其 TCR 由 γ 和 δ 链组成。是一种既能杀伤癌细胞、肿瘤干细胞,又能识别癌抗原的免疫细胞。γδ T 细胞在抵抗马立克氏病病毒(MDV)感染中发挥着重要作用,有实验证实,该细胞在病毒感染后 21 天数量达到最高,并产生 IFN-γ、IL-13 等细胞因子参与免疫应答 [6]

M 细胞是散布于肠道黏膜上皮细胞间的一种特殊的抗原递呈细胞,在介导黏膜反应中发挥着重要作用。DC 细胞是一种抗原递呈细胞,在介导体液免疫和细胞免疫中发挥重要作用。

DC 针对外来抗原的识别是通过 TLR-PAMP相互作用实现的 [7] 。DC 细胞上的 Toll 样受体 3(TLR3)是 TLR 家族的成员,TLR3 对源自病毒颗粒或感染细胞的 dsRNA 起反应,随后启动信号转导以诱导细胞因子反应,例如 IL-6 和IFN-β 的产生,在阻止 MDV 和禽流感病毒(AIV)感染中发挥重要作用 [8, 9] 。在鸟类的体内存在很多种 TLR 受体,TLR7 是唯一的能与病毒的单链核糖核酸(ssRNA)结合识别受体。最近,一项研究表明 ssRNA 可以上调鸡体内促炎介质(包括 IL-1β 和 iNOS)的 mRNA 表达 [10] 。ssRNA 能够刺激巨噬细胞产生 IL-1β,IL-1β在抵抗 H4N6 LPAIV 感染中发挥着重要作用[11] 。巨噬细胞细胞质中存在的 NOD 样受体(NOD-like receptor, NLR) 在天然免疫中也发挥重要作用。NOD 样受体识别相应的配体之后可形成炎性体通路, 诱导炎性因子 IL-1β 和IL-18 的产生进而抵抗细菌侵染 [12] 。鸡 TRIM25(chicken tripartite motif25, chTRIM25) 蛋白在抗病毒天然免疫中发挥着重要作用,研究发现TRIM25 可以上调 IFN-β,抑制病毒复制 [13] 。家禽除了具有大量先天性免疫细胞,其体内还存在大量抗微生物物质,如补体、乙型溶素、溶菌酶、干扰素等。这些物质在抵抗和清除家禽体内的病原微生物过程中同样发挥着重要的作用。

2、特异性免疫应答

特异性免疫应答又称为适应性免疫应答,根据参与免疫应答细胞的种类及其免疫机制的不同,可以将特异性免疫分为 T 细胞介导的细胞免疫和 B 细胞介导的体液免疫两类。由 T 细胞介导的细胞免疫,主要由效应性 T 细胞完成,无抗体和补体参与;由 B 细胞介导的体液免疫,免疫物质为抗体和记忆性 B 细胞 [14]

2.1 细胞免疫

2.1.1 识别阶段

在 T 细胞识别抗原并被激活之前,首先要由抗原递呈细胞将抗原递呈给 T 细胞,这里所说的抗原可分为外源性抗原和内源性抗原;内源性抗原即抗原递呈细胞自身的抗原,反之为外源性抗原。抗原递呈细胞对外源性抗原的递呈首先要将抗原吞入胞内,在酸性蛋白酶的作用下被处理成抗原肽,随后再与溶酶体内被处理过的 MHCⅡ分子结合,形成 MHCⅡ类分子 -抗原肽复合物;并展示在细胞表面,以供辅助性T 细胞识别 [15] 。抗原递呈细胞对内源性抗原的递呈,首先是内源性抗原要进入到蛋白酶体中并被降解成抗原肽,其中极少部分在转运蛋白的作用下被转运至内质网,在其中抗原肽被降解成更小的肽片段,最后肽片段与 MHCⅠ分子结合形成复合物,供杀伤性 T 细胞识别 [16] 。T 细胞对抗原的识别是免疫应答的起始阶段,不同的抗原由不同的 T 细胞识别;即 CD+4 的辅助性 T细胞识别外源性抗原,CD+8 的杀伤性 T 细胞识别内源性抗原。TCR、CD4、CD8 是 T 细胞识别抗原的基础。在 T 细胞识别抗原及活化过程中还有众多的表面分子参与,如信号转导分子(CD3/CD4/CD8)、共刺激因子(CD154)、共刺激细胞因子(IL-12)等。T 细胞识别抗原时,T 细胞首先利用其表面的黏附分子 (CD2、CD18)与APC 表面配体(CD58、CD54)结合,T 细胞借此机会从抗原递呈细胞(APC)表面众多的 MHC- 抗原肽复合物中识别特异性抗原肽,并与之发生高亲和力的结合,由 CD3 分子向胞内传递特异性的识别信号。与此同时 CD4 或 CD8 分子分别与 MHCⅠ类或 MHCⅡ类分子结合,进一步增强了其结合的亲和力。除 CD4 和 CD8 分子外,如上所述,APC 和 T 细胞表面还有多种重要的免疫分子结合物和细胞因子受体等协同刺激物存在,以受体和配体的形式相互作用,既加强了APC 与 T 细胞的结合力,又传递了 T 细胞进一步活化的信号。当 T 细胞未识别特异性抗原肽时,T 细胞会与 APC 分离,进入淋巴循环。

2.1.2 活化增殖阶段

T 细胞活化主要由免疫突触、三种活化信号以及相关分子完成。免疫突触是 T 细胞与抗原递呈细胞相互作用形成的一种复杂的超分子结构。在这个结构中 TCR 与 APC 上的 MHC-抗原肽复合物结合后,相邻的黏附分子 CD11a等会通过与配体结合,拉动细胞骨架通过肌动蛋白的运动将 TCR/CD3 复合物移动到突触的中央,并携带着协同刺激分子锁住相连的两个细胞,使得信号能有效传递。T 细胞的活化需要三种信号:抗原递呈细胞表面 MHC 抗原肽复合物与 T 细胞表面的 TCR 结合为第一信号;抗原递呈细胞表面 B7 分子与 T 细胞表面 CD28分子结合形成第二信号;IL-1 和 IL-2 等细胞因子是 T 细胞活化的第三信号。这三种信号以前面所形成的免疫突触为基础逐渐向 T 细胞传递,并将其激活。IL-1 是巨噬细胞产生的细胞因子,它与其他信号一起刺激 T 细胞产生IL-2。IL-2 和 T 细胞表面 IL-2R 的结合是 T 细胞活化的重要标志。T 细胞既可以分泌 IL-2,其表面又具有 IL-2R,因此就形成了自分泌活化扩增信号的正反馈放大效应,使被活化的 T 细胞得到快速扩增活化。激活的 T 细胞通过有丝分裂快速增殖,并分化为效应 T 细胞,然后离开淋巴器官,随血液循环到达感染部位发挥免疫效应。

2.1.3 效应阶段

机体效应 T 细胞的免疫作用是通过 CTL和 Th 细胞以及细胞因子而体现的 [17] 。Th 细胞可分为 Th1、Th2、Th0 细胞。Th1 细胞在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。Th1 细胞可通过释放活化巨噬细胞的细胞因子激活巨噬细胞,同时巨噬细胞也可以通过表达一些免疫分子和分泌细胞因子增强 Th1 细胞的效应。Th1 细胞产生 IL-3 和 GM-CSF,促进骨髓造血干细胞分化为新的巨噬细胞;Th1 细胞产生的 TNF-α 可使血管内皮细胞表达黏附分子。Damien Garrido等研究证实,Ⅰ型干扰素在鸡体内可以调节吞噬细胞对细菌的免疫应答,IFNα 可增强鸡巨噬细胞对细菌的摄取能力,增加 ROS、NO、NOS2、IL1B、IL-1β 的产生;INFγ 和 IL-2 可激活巨噬细胞,增强巨噬细胞的吞噬作用。研究证实 IFN 还能选择性的诱导感染细胞的凋亡来阻止病毒的传播 [18] 。活化的 Th1 细胞可产生IL-2、TNFβ、INFγ 等细胞因子诱导 CTL 的细胞毒作用。Th2 细胞可分泌 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13,促进 B 细胞的增殖分化。

CTL 多为 CD8+ T 细胞,主要杀伤感染胞内寄生病原体的宿主细胞和肿瘤细胞,其杀伤效应受 MHCⅠ类分子限制。大约 10%的 CTL 为CD4+ T 细胞,其杀伤效应受 MHCⅡ类分子限制。CTL 在趋化因子的作用下到达炎症部位,CTL 表达的黏附分子结合靶细胞表达的相应配体,CTL 分泌效应分子作用于所接触的靶细胞杀伤靶细胞。CTL 主要通过两种途径杀伤靶细胞:穿孔素 / 颗粒酶途径和 CD95 死亡受体途径。穿孔素主要由 CD8+ T 细胞、NK 细胞产生。穿孔素通过免疫突触作用于靶细胞,在细胞膜上形成跨膜通道,Na+ 、H2O 由通道进入胞内,K +及大分子物质则从胞内溢出,改变细胞渗透压,最终导致细胞裂解。颗粒酶可分为 A 和 B 两种成分,颗粒酶 A 进入靶细胞后破坏组氨酸,活化 DNA 酶,导致靶细胞染色体 DNA 的破坏;颗粒酶 B 由穿孔素形成的通道进入靶细胞引起靶细胞程序性死亡。死亡受体是指与配体结合引起细胞凋亡的一类跨膜受体,包括 CD95、DR3 等。活化的 CTL 细胞可以表达 CD95L,与CD95 相互识别,通过 CD95 触发靶细胞内部的凋亡程序,使靶细胞发生程序性死亡。在抗原清除后,一部分 CD8+T 细胞会变成记忆性 CD8+T细胞,当病原体再次入侵时,可以起到快速的杀伤作用 [19]

Tjalsma 等研究证实,机体内的微生物可能对肿瘤的发展起到促进作用,例如某些细菌会造成 DNA 损伤,导致基因组不稳定,以启动癌症发生的第一阶段。一些细菌能够改变黏膜的通透性,引起细菌和细菌毒素(例如脂多糖)的易位,促进肿瘤的发生 [20] 。Wang 等研究发现在对抗肿瘤的免疫反应中,CD4+T、CD8+T 发挥着重要作用,然而调节性 T 细胞(Treg)可以诱导免疫抑制性微环境,阻止有效的抗肿瘤免疫,并成为抗癌免疫治疗成功的主要障碍 [21]

2.2 体液免疫

2.2.1 B 细胞的激活、分化和增殖

根据 B 细胞对不同抗原刺激产生免疫应答是否需要 T 细胞参与,可将抗原分为胸腺依赖性抗原(TD 抗原)和非胸腺依赖性抗原(TI 抗原)。BCR 是 B 细胞重要的表面膜蛋白分子,是识别和结合抗原的主要部位,成熟 B 细胞的BCR 主要包括 mIgM、mIgD。对于胸腺依赖性抗原,BCR 首先识别抗原表位,并与抗原表位特异性结合,产生 B 细胞活化第一信号;BCR 结合抗原之后,B 细胞通过胞吞作用吞噬抗原,对其进行加工处理,然后以抗原肽 -MHCⅡ类分子的形式表达于细胞表面,同时 B 细胞上调共刺激分子 CD86,递呈给 Th 细胞,供其识别,进而激活 Th 细胞。在获得 T 细胞帮助后,B 细胞21 – -养禽与禽病防治 圆园19 年第 4 期增殖并分化成短寿命浆细胞(PC)和生发中心(GC)B 细胞。当没有 T 细胞帮助时,激活的 B细胞也不会发生凋亡,而是恢复到静止状态,在重新获得抗原和 T 细胞帮助时,再介导体液免疫 [22] 。对于非胸腺依赖性细胞,抗原首先与mIgM 或 mIgD 结合,随后 Ig 分子的短胞质尾区就发出相应信号。接受抗原信号后含有 mIgM和 mIgD 的 BCR 受体发生交联,继而启动一系列生物化学的旁路途径将 B 细胞激活,成为活化 B 细胞。

活化的 B 细胞经过一系列的分化和增殖成为可分泌特异性抗体的浆细胞。在该过程中膜结合 mIgM 水平逐渐降低,而分泌性 Ig 逐渐增加。一部分活化的 B 细胞分化为记忆细胞,当病原再次入侵机体时可迅速产生抗体。BCR对抗原的识别与 TCR 对抗原的识别有所不同:① BCR 不仅能识别蛋白质抗原,还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物;②BCR可特异性识别完整抗原的天然构象,或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象;③BCR 识别的抗原无需经 APC 加工和处理,也无 MHC 限制性。

2.2.2 抗原的清除

免疫应答的最终效应是将侵入机体的非己成分进行清除,但抗体分子本身只具有识别作用,并不具有排异或者杀伤作用。因此体液免疫的最终效应必须借助机体的其他免疫细胞或分子的协同作用才能达到排异效应。B 细胞活化增殖后分化为浆细胞,浆细胞产生抗体和记忆B 细胞。抗体分子具有中和作用,针对细菌外毒素或类毒素产生的抗毒素能在体内外中和外毒素的毒性作用;针对病毒产生的中和抗体与游离的病毒结合后,可阻止病毒再感染易感细胞。IgG 类抗体与细菌菌体结合后,其 Fc 段与吞噬细胞表面的 FcγR 结合,激活吞噬细胞的吞噬作用。IgG 和 IgM 类抗体与相应抗原结合后可激活补体,再与补体的 C3b 形成抗原 – 抗体-C3b 复合物,此复合物中的 C3b 与吞噬细胞表面的 C3bR 结合,也可促进吞噬细胞的吞噬作用。抗体与靶细胞膜上的抗原结合,IgG 类抗体的 Fc 段与巨噬细胞、NK 细胞、中性粒细胞等细胞上的 FcγR 结合,这些细胞裂解靶细胞。

2.2.3 免疫记忆

初次应答的两类 B 细胞对于免疫记忆发挥着重要作用:长寿命浆细胞( LLPC) 与记忆性B 细胞(MBC)。 LLPC 可产生抗体,但是其表面不表达 B 细胞表面受体(BCR),不能被刺激分化。MBC 表达高水平的 BCR,当再次暴露于初次免疫的抗原时,MBC 可以快速增殖并分化为浆细胞,产生大量抗体。MBC 主要位于抗原在体内迁移通道上,当同一抗原再次侵入机体时,MBC 可以迅速分化为浆细胞产生高效特异性抗体,参与机体的再次免疫应答 [23] 。再次应答的潜伏期短、抗体浓度增加快、抗体维持时间长,并且诱发再次应答所需的抗原量少。

3、影响免疫应答的因素

机体方面:家禽的品类、营养因素、遗传因素、以及同一个体的不同发育阶段对免疫应答都会有很大影响。例如刚出孵的雏禽,因免疫器官发育不完全,对病原的抵抗力较差。此外,某些疾病也会严重影响机体的免疫应答,如患传染性法氏囊病的雏鸡,其体液免疫能力大大下降。

近年来,有研究表明体内某些免疫细胞具有免疫抑制(负调节)作用。它们可以控制某些疾病的病情,从而对机体起保护作用,但也会对另外一些疾病的发展起促进作用。调节性 T 细胞(regulatory Tcell,Treg)是体内具有免疫抑制功能的 T 细胞亚群。Treg 诱导的免疫耐受有多种机制,其中 TGFβ 起着重要作用。除此之外,CD4+ 、CD25+ T 细胞还可通过分泌多种抑制性细胞因子,如 IL4、IL10,或通过细胞 – 细胞间的直接接触对免疫反应产生抑制作用 [24,25] 。黑色素瘤分化相关基因 5 (MDA5)编码的 MDA5 蛋白属于模式识别受体,在抗病毒天然免疫应答过程中发挥重要作用。研究发现番鸭 MDA5 的CARD 区通过 IRF-7 依赖性信号通路传输信号,过表达 CARD 能够强烈激活 IFN-β 启动子,上调抗病毒分子如 OAS 等和促炎因子如IL-2 等的转录水平 。 而 鸡 MDA5 通 过CARDIF/MAVS 和 IRF3 调控 IFN-β 的产生,参与抗禽流感病毒感染免疫 [26]

研究表明,大量使用抗生素会影响鸡肠道正常菌群,肠道菌群的失调可能会影响适应性免疫,并且在停止抗生素治疗后数月仍会影响特异性抗体反应和血浆中 IgM、IgY 的浓度 [27] 。益生菌主要通过调节肠道细胞的黏附力、激活肠道自身免疫、代谢产物具有与免疫佐剂相似的作用、益生菌在机体内刺激免疫器官发育和促进特异性免疫和非特异性免疫等多种方式保障动物机体健康,如乳酸杆菌可以增强先天性和适应性免疫力 [28] 。梭菌在调节 T 细胞的诱导中发挥重要作用,对维持肠内稳态具有重要意义 [29,30] 。生命早期微生物群组成的变化可能影响肠道中自然杀伤 T 细胞的数量,还可导致生命后期过敏性疾病的发生 [31]

4、小结

综上所述,天然免疫和获得性免疫在家禽抵抗病原微生物感染中均发挥重要作用,天然免疫和获得性免疫是相辅相成、密不可分的。天然免疫可以在病原微生物感染早期通过模式识别受体识别病原相关分子模式,诱导炎性因子的分泌,杀伤细胞,来清除病原微生物。体液免疫中浆细胞产生的抗体可以通过其调理作用和补体杀伤作用来控制病原的早期感染和后期扩散。CD4 和 CD8 T 细胞介导的细胞免疫则可杀死胞内感染的病原微生物。机体的免疫应答易受多种不利因素的影响。今后,无论是在生产还是研究中都应尽可能的降低或削弱这些不利因素的影响,减少由于机体免疫力低下带来的经济损失。家禽的免疫系统是一个非常庞大的系统,其应答过程也很复杂。掌握家禽的免疫应答机制对我们预防和治疗家禽疾病、研制新型疫苗具有重要意义。

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作者:孙慧1曹伟胜1廖明1王培强2(1.华南农业大学兽医学院,广州 510642;2.默沙东动物保健品(上海)有限公司,上海200233)

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2019-10-12 16:36:55

0 条回复 A文章作者 M管理员
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