浅谈兽用抗菌药物管理

滥用兽用抗菌药物所导致的细菌耐药和药物残留,不仅对畜牧养殖业的可持续发展造成危害,也给人类的食品安全、公共卫生安全、生态环境安全带来了严重的威胁。尽管国家一直对兽用抗菌药物的管理高度重视,但抗菌药物滥用的情况仍比较严重。本文将简要介绍中国、欧盟及美国的兽用抗菌药物管理现状,通过分析对比,以期对我国的兽用抗菌药物管理提供参考,带来启示。

1928 年,首个抗生素—— — 青霉素的发现改变了人类现代医学的进程。随着更多抗生素的发现,人们发现有些抗生素具有提高动物的饲料转化效率、促进畜禽生长和防治动物疫病等重要作用,故抗生素类药物逐渐被广泛应用于畜禽养殖业。近些年来,因误用、滥用抗生素等抗菌药物所引起的疫病防控、食品安全和公共卫生等问题日趋严重,迫切要求人们寻求更好的应对策略。为了进一步遏制细菌耐药,减少药物残留,保证动物产品质量安全及人民群众身体健康,世界各国都积极开展了抗菌药物管理。本文将对中国、欧盟和美国的兽用抗菌药物管理进行阐述,通过学习其他发达国家的治理策略,为我国管理兽用抗菌药物提供参考。

1、我国兽用抗菌药物的使用现状及管理策略

1.1 兽用抗菌药物的基本使用情况

我国是世界上最大的畜禽生产和消费国,也是抗生素的生产和使用大国,抗生素的产量和出口量更是以每年超过 600 亿元的市场规模位居世界第一[1] ,其中我国抗生素使用量最大的领域就是畜牧养殖业,兽用抗菌药物的消费量占据国内抗生素消费总量的一半以上。据中国兽药协会统计数据显示:2007 年我国各类抗生素的年生产总量高达 21 万 t,其中 46.1%被用于畜禽养殖业 [2] ;2013 年抗生素年使用量为16.2 万 t,其中 52%为兽用抗菌药物;2016 年全国兽用抗菌药原料药产量为 5.47 万 t,销量为5.04 万 t。这些数据表明与前些年相比,兽用抗菌药物的使用数量呈现出被良好控制且有所下降的好趋势,这与国家重视兽用抗菌药物的管理密不可分。但同时,也应意识到我国兽用抗菌药物管理和使用的整体形势仍不容乐观,特别是与欧洲及其他发达国家相比,还有较大的差距。

1.2 兽用抗菌药物使用中存在的不足

我国在兽用抗菌药物的使用中仍存在较多不合理的地方,主要表现在以下方面: (1)滥用抗菌药物,即便在有些可不用或抗菌药对其无效(如病毒感染)的情况下仍使用抗菌药物,除了缺乏正确的诊断,更多的是把抗菌药当“全能药”用。(2)滥用抗菌药导致的药物残留和细菌耐药情况越发严重,部分耐药菌的检出率逐渐增高。到目前为止,中国已发现好几种耐药的“超级细菌”。(3)抗菌药物使用不科学、不规范的现象仍普遍存在,包括使用违禁药物、不遵循药物的合理使用剂量、不遵循休药期等。(4)打击违法犯罪活动的力度还不够,目前仍存在不少不法商家销售未经农业部批准的兽药和原料药、人用药、假劣兽药,甚至销售含有违禁药物或兽药残留量超标的动物产品的行为。(5)各地区兽用抗菌药物的管理发展不平衡,特别表现在中国东西部的差异等 [3]

1.3 我国兽用抗菌药物管理策略

1.3.1 扩大畜禽禁用兽药名录

为了改善抗生素的滥用现状,加强对兽用抗菌药物的管理。从 1987 年我国首次发布《兽药管理条例》以来,农业部陆续在 2002 年发布了《禁止在饲料饮水中使用的药物品种名录》和《食品动物禁用的兽药及其他化合物的清单》;2005 年发布了《兽药地方标准废止目录》;2007年发布了《关于淘汰兽药品种及兽药安全评价品种目录》等。这一系列管理规定的发布旨在提高兽用抗菌药物的使用标准,控制抗生素的使用量。此外,近几年来农业部还在兽药风险评估和安全再评价工作上下了大功夫。从 2015 年农业部禁用诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星和培氟沙星等 4 种人兽共用抗菌药以来,2016 年又禁止了硫酸黏菌素预混剂用于动物促生长,2017年又禁用非泼罗尼。到 2018 年 1 月 11 日,农业部发布第 2638 号公告,要求在食品动物中停止使用喹乙醇、洛克沙胂和氨苯胂酸 [4] 。这样一来,我国 3 年共禁用了 8 种抗菌药,目前仅有 11 种抗菌药物被允许作为饲料添加剂使用。虽然与其他发达国家相比,我国还没有做到全面禁止添加抗菌药物做促生长用,但抗菌药物的慎用、限用是一个有计划性和协调性的过程,过于急躁的行动只会对畜牧业的发展造成伤害,因此我国目前采取的逐步扩大禁用抗菌药种类的措施无疑是正确的。

1.3.2 中国行动方案

2015 年 7 月,农业部制定发布了《全国兽药(抗菌药)综合治理五年行动方案(2015-2019年)》,拟用 5 年时间对兽用抗菌药物残留和动物源细菌耐药问题进行综合治理,保障人类健康和动物食品安全,促进畜牧业的健康可持续发展。主要内容包括:(1)加大查处非法使用抗菌药的力度,集中力量对兽用抗菌药进行排查,范围涉及生产、销售、使用等各个环节。(2)强化兽药使用监管,对不合规范的企业或个人实施严格的监督整改,对违法的企业或个人从重处罚。(3)加强兽药质量监管,着力落实兽药 GMP制度和兽药管理制度,积极开展兽药安全使用宣传培训,指导养殖场(户)合理安全用药。(4)强化监控机制,建立监督网络,组织实施国家兽药残留监控计划和动物源细菌耐药性监测计划,全面监控动物产品中兽药的残留状况。(5)加强兽药注册审批制度建设,严格区分人用和兽用抗菌药物,禁止将人用抗生素当作兽用抗菌药物使用。(6)对兽用抗菌药物实行分级管理,严格区分非限制使用级、限制使用级与特殊使用级,合理使用抗菌药物。(7)开展兽药风险评估,对存在安全风险的兽药实施严格的禁用和限用。(8)推进养殖标准化规模化和产业转型升级,进一步强化环境控制和精准用药,遵守相关法律法规,促进抗菌药物合理使用、安全使用 [5] 。此外,农业部还将加强各部门之间的沟通协作,加强组织领导,开展专项检查,切实做好兽用抗菌药物的监管工作。

1.3.3 中国行动计划

2017 年 6 月,农业部发布了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017-2020 年)》,该计划以 2015 年的行动方案为基础,拟用 4 年的时间建立健全细菌耐药及药物残留监控机制,推进兽用抗菌药物减量及规范化使用,提升畜牧产品质量。该计划着力推进“六项行动”: (1)实施“退出行动”,推动促生长用抗菌药逐步退出。通过参考国际标准并结合本国实际情况,对已批准使用的抗菌药物进行分级、分类风险评估,形成风险管控意见,淘汰不合格兽药。(2)实施“监管行动”,提高市场准入要求,从不同环节加强对兽用抗菌药物的质量监管,严厉打击各种违法行为 [6] 。(3)实施“监测行动”,健全动物源细菌耐药性监测体系。通过成立专门的细菌耐药性控制专家委员会,在各区域设立实验室及监测点,并加强兽医与卫生领域的协作,实现资源共享,更好地完善监测体制。(4)实施“监控行动”,根据《畜禽及畜禽产品兽药残留监控计划》,严格处理不合格产品,同时建立有效的无害化处理方法,协调环境可持续发展。(5)实施“示范行动”,以龙头养殖企业和养殖大县为重点,推广使用安全、高效及低残留的兽用抗菌药物替代品,减少抗菌药物使用量,在全国定点示范,并逐步推广。近年来,吉林省实施“无抗养殖”并创立了示范点,探索了一条符合我国国情的“无抗养殖”道路 [7] 。(6)实施积极的“宣教行动”,加强公众宣传教育和从业人员培训力度,利用网络、书籍、电视台及广播等不同的媒介工具,广泛宣传安全用药知识,提高人们安全合理使用兽用抗菌药物的意识。

1.3.4 中国监测计划

为贯彻落实《遏制细菌耐药性国家行动计划(2016-2020 年)》,进一步加强动物源细菌耐药性监测工作,保证动物源性食品安全和公共卫生安全,农业部制定了《2017 年动物源细菌耐药性监测计划》,该计划采用分工协作的形式,其中兽医行政部门负责在各省设置监测点,分别对猪场、鸡场和牛场进行连续的定点监测;全国有名的 10 家检测机构负责检测任务 [8] ;中国兽医药品监察所负责指导监测技术,构建数据库,同时对罕见的菌株进行确认、收集和保存。尽管我国的细菌耐药监测计划才刚刚起步,但药物残留监测计划已在全国实施多年,并且建立了完善的兽药残留监测网络,因此可参照之前的经验或对两者进行有机的协调整合,从而完善细菌耐药监测系统。

2、国外兽用抗菌药物管理策略

欧洲及其他发达国家很早就意识到抗菌药物的过度使用会带来较为严重的后果,近年来,一直致力于兽用抗菌药物管理,并取得了不错的进展。

2.1 欧盟兽用抗菌药物管理概况

欧盟对抗菌药物管理非常严格,该地区不仅很早就接触到抗生素,也较早实现了对兽用抗菌药物的管理。早在 1998 年,欧盟开始禁止将兽用抗菌药物添加于饲料中用作促进养殖动物生长 [9] ,2006 年,欧盟实行了“全面禁抗”政策,禁止将任何抗生素作为饲料添加剂促生长使用,抗生素只能用于治疗目的 [10] 。直到今天,欧盟仍致力于兽用抗菌药物的管理,其相关决策及行动对全世界都具有重要的引领示范作用。

2.1.1 欧盟“全面禁抗”

欧盟“全面禁抗”是出于对细菌耐药和药物残留的考虑,也是为了避免人类健康受到威胁,但“禁抗”的道路并不是一帆风顺的。“禁抗”初期,欧盟面临着一系列问题:包括饲料中突然停止添加抗菌药物后导致动物疫病增多,造成动物疫病治疗中抗生素类药物的比例显著上升。有数据显示“禁抗”后的 2 年,欧盟兽用抗菌药物的销售量由 405 t 降到 384 t,但 2 年后兽用抗菌药物的销售量却增长 14% [11] ;其二“禁抗”后动物生长缓慢,饲料消耗量增多,造成养殖业饲料成本增高以及环境严重污染;第三“禁抗令”的实施还严重冲击了兽药的开发,原因是政府干预约束大、审查指标严格和评估标准高,从而导致畜禽药物研发积极性受挫 [12] 。但从长远来看, “全面禁抗”后的欧盟兽用抗菌药物的年使用量显著下降,成功实现了对抗菌药物使用量的控制,促进了养殖业的良性发展,保障了畜禽和人类的健康。另外,欧盟还禁止养殖场在没有兽医处方的情况下擅自给家畜家禽喂食抗菌药物以预防疾病。严格的抗菌药物管理成就了欧盟至今仍走在国际前沿的地位。

2.1.2 欧盟新型行动计划

尽管欧盟已成为抗菌药物管理领域的领导者,但细菌耐药(antimicrobial resistance,AMR)对欧盟和全球而言仍是一个巨大的挑战。据世界卫生组织(WHO)统计,AMR 在全世界许多地方都达到了令人担忧的水平,欧盟每年因AMR 造成的医疗成本和生产力损失也高达 15亿欧元。世界银行警告说,到 2050 年,AMR 导致的全球经济损失将可与 2008 年的金融危机相提并论,若没有有效的行动来扭转这种局势,我们可能会回到前抗生素时代。为此,2016 年 6月,欧盟基于“One Health ”(同一个健康)发布了一项更新、更全面的欧盟行动计划。该计划的主要目标建立在 3 大支柱之上: (1)使欧盟成为抗 AMR 的最佳实践区,欧盟将利用更好的管理措施,帮助其成员国建立并实施自己国家的“同一个健康”行动计划。(2)促进研究、发展和创新,弥补当前的知识空白, 提供新颖的抗AMR 解决方法。(3)塑造全球议程,采用更全面的和更有效的方法来对抗 AMR。“同一个健康”也是一项原则,它强调人、动物、环境三者是相互关联的,防控疾病传播也是如此。其主要内容包括:(1)呼吁欧盟成员国之间要加强国际合作,提供创新、有效和可持续的解决方案。(2)战略上加强 AMR 研究议程,促使欧盟积极推动全球行动,对抗 AMR,并发挥主导作用。(3)建立“同一个健康”AMR 监测系统,收集并分析来自不同区域的数据。(4)据调查,公众合理用药意识不高是造成抗菌药物使用不当的重要原因之一,因此欧盟将采取更多行动提高公众对 AMR的认识和理解,促进抗生素类药物使用临床决策更为明智,处方使用更为谨慎。(5)欧盟委员会还在 2017 年建立了“同一个健康”网络,要求其成员国相互学习,互相分享创新理念,达成共识。(6) “同一个健康”行动计划离不开利益相关者的参与,欧盟将定期开展讨论,收集他们的意见及建议。 (7)加强对 AMR 的流行病学研究,特别是人与动物之间的传播及影响,开发 AMR快速检测产品,区别细菌病毒感染,开发 AMR新型疗法及抗菌药物替代品。(8)支援并建立一个全欧洲范围内均可用的临床研究网络系统,加快医药产品临床研究,降低研发成本。(9)加强各国合作伙伴关系,加强技术合作,鼓励全球实施“同一个健康”行动计划,提高欧盟的全球影响力。(10)加强与发展中国家的合作,实施援助活动,帮助发展中国家控制传染病及细菌耐药。

2.1.3 其他管理策略

此外,欧盟在兽用抗菌药物管理上的其他做法也值得我们学习和思考。(1)欧盟从 1998年就开始一直在建立和完善兽用抗菌药物监测系统,包括创建了细菌耐药性监测系统(EARSS),开发了抗菌药物使用量监测网(ESAC)等,并设立专门的抗菌药物管理委员会,进行明确的分工协作。自 1999 年以来,该委员会已投入超过 13 亿欧元用于细菌耐药研究,使欧洲成为这一领域的领导者。(2)欧盟对兽用抗菌药物的使用非常严格,除了对本地区有着高标准,对从其他国家出口到欧盟的畜禽产品要求也十分严格,任何抗菌药物残留不合格的产品,欧盟都会对其发出警告、禁止甚至直接进行销毁。我国在这方面曾经就有过惨痛的教训,1996 年到 2001 年,因我国出口到欧盟的禽肉中含有动物疫病病原和兽用抗菌药物残留,欧盟对我国的畜禽出口贸易关闭 5 年,造成我国严重的经济损失 [13] 。(3)面对兽用抗菌药物的耐药挑战,欧盟从 2001 年就开始投入巨资开展研发创新活动,目前已取得不错的成果。(4)欧盟较早就根据 WHO 的建议对抗菌药物进行分级管理。近年来,我国的实践也证明,实施人用抗菌药物分级管理,能够有效地降低抗菌药物的使用强度和常见致病菌的耐药性 [14] 。(5)欧盟善于调动民众参与抗菌药物治理,且人们合理用药意识较高。

2.2 美国兽用抗菌药物管理概况

美国是世界第二大禽肉生产国,也是畜牧业生产的超级大国,但兽用抗菌药物的使用量却远低于我国,尽管如此,美国政府曾预计,若不对抗菌药物采取管理措施,到 2050 年将带来高达 100 万亿美元的累计亏损,因此美国政府也认为实施抗菌药物管理刻不容缓 [15]

2.2.1 美国抗生素管理方案(ASP)

在抗菌药物耐药日益严重的情况下,2016年,美国白宫发布了一项行动计划,要求到2020 年抗生素的不当使用情况要显著改善。其中计划之一就是实施抗生素管理方案(Antibi-otic Stewardship Program,ASP)[16] 。这份新的计划方案提出许多中肯的建议,与 2007 年发布的抗生素管理指南相比,更加注重个体化干预。尽管该计划是针对医疗机构的,但笔者认为有些内容同样适用于兽用抗菌药物管理。ASP 的实施要求管理者也是技术者,首先需要建立一个跨学科、专业背景较强的团队,且实施 ASP 的管理人员应涉及传染病学家、执业医师等,对 ASP进行统一的协调和管理;其次要了解当地的实际情况,整合有效的资源对抗生素实施管理。同时 ASP 还建议对抗生素进行分级管理并建立评估系统,实施抗生素管理程序;建议不单独依靠说教式教育资料进行管理,要制定特异性的临床指南,宣传实施策略;建议对处方和给药记录进行保存,以评估 ASP 及其干预措施的成效;建议抗生素类药物要轮换使用、交叉使用,以减少细菌耐药等 [17-22] 。总而言之,ASP 的实施使得近年来美国抗菌药物使用量明显下降。因此直到现在,世界上仍有较多国家、机构等在向美国学习,开展 ASP 以对抗菌药物实施严格的管理。

2.2.2 其他管理策略

尽管美国被指在抗菌药物管理方面相对落后于欧洲,但对我国而言,仍然有值得学习的地方。(1)美国对兽用抗菌药物的监管十分严格,农场主想要得到某种抗菌药物,必须先得到执业兽医的处方,且药店不能直接向公众出售抗菌药物,否则将承担高额罚款和民事责任,甚至刑事责任。(2)美国实行抗菌药物研发激励政策,鼓励抗菌药物研发,缓解细菌耐药。(3)养殖户必须建立可溯源档案,同时做好农场兽用抗菌药物的使用记录。(4)重视执业兽医师在兽用抗菌药物管理中的作用,定期对执业兽医进行培训和考核。(5)定期开展抗菌药物使用情况问卷调查,对兽用抗菌药物实施监控和统计。此外,美国近几年来抗菌药物的使用量有所降低,但细菌的耐药情况还在持续升高,因此它们将逐渐采用一些新兴技术和管理措施来扭转这一局面,包括发展噬菌体、抗体、疫苗和抗生素佐剂等来代替抗菌药物的使用,深入研究微生物的基因组学,重视临床诊断的作用,以便快速鉴定识别病原体,减少抗菌药物的错误使用等 [23-27]

3、对我国兽用抗菌药物管理的启示

从上述发达国家的兽用抗菌药物管理情况来看,各个国家都经历了先污染,后治理的发展之路,我国可能也不例外。由于我国是畜禽饲养大国,在借鉴参考其他国家的抗菌药物管理政策时,必须认清中国的畜牧业现状,开辟一条符合本国国情的兽用抗菌药物管理道路。综合欧盟和美国的抗菌药物管理经验,可以得出以下启示:

(1)必须建立健全兽用抗菌药物管理的相关法律法规,确保有法可依、有法必依、执法必严和违法必究;不断建立健全药物残留及耐药监测机制,提高抗菌药物购买门槛,加大对使用违禁抗菌药物等违法行为的处罚力度。

(2)坚持对兽用抗菌药物实行分级管理,科学系统地评价抗生素类药物的治疗结果,不断优化抗菌药物管理计划,尽可能使畜牧行业中的实践人员及利益攸关方参与抗菌药物管理,分工并实行责任制。

(3)持续加强兽药风险评估和安全再评价工作力度,严格禁用违规抗菌药物,逐步全面禁止抗菌药物作为饲料添加促生长作用,支持并鼓励新型兽药的研发、推广,努力发展抗菌肽、微生物制剂和中药提取物等作为抗菌药物的替代品。

(4)扩宽宣传途径和加大公共教育,加强抗菌药物合理使用知识普及力度,特别要加强对农村地区及中西部地区的宣传力度、加大管理力度。

(5)在提高执业兽医门槛的基础上,扩大执业兽医队伍,推动畜禽养殖场和兽药经营者配备执业兽医师,规范使用兽用处方药。

(6)加强政府干预,实施监管可溯源化,完善兽用抗菌药物购买登记制度,建立兽用抗菌药物监督管理档案,发现问题要求监督整改到位,做到监管有依据、可溯源、规范化。

(7)加强国际合作,实现资源共享,兽用抗菌药物的治理单靠某一个国家的力量是薄弱的,协作创新是必然趋势。

4、小结

从我国目前的畜牧业养殖水平来看,必须承认兽用抗菌药物在我国依然发挥着很重要的作用,尤其在控制人畜共患病的方面,有效降低了人类感染细菌性疾病的几率,但同时我们也要清楚地认识到抗菌药物是把“双刃剑”,不合理的使用必然会造成细菌耐药、药物残留,从而可能导致人类无药可用等一系列严重的安全问题。尽管我国在短时间内似乎还难以实现“全面禁抗”,但近几年国家采取的抗菌药物管理措施对其使用约束已初见成效,并呈现出转好的趋势,相信未来我们一定能在兽用抗菌药物管理上取得更大的突破。

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作者:晏玲,张建民,廖明,曹伟胜*(华南农业大学兽医学院,农业部兽用疫苗创制重点实验室农业部人兽共患病重点实验室,广东省动物源性人兽共患病重点实验室,人兽共患病防控制剂国家地方联合工程实验室)

基金项目: 广东省家禽产业技术体系 (2017LM1114); 国家肉鸡产业技术体系(CARS-41-G16) * 通讯作者:caoweish@scau.edu.cn

责任编辑:丁焕中

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